5 اوت 2023- در بررسی اخیراً منتشر شده در Experimental & Molecular Medicine، محققان شواهد فعلی را در مورد دلایل و پیامدهای نارسایی سلول های بتا پانکراس و برگشت پذیری بالقوه آن به عنوان یک درمان برای دیابت نوع 2 (T2D) بررسی کردند.
پیش زمینه
دیابت، یک اختلال متابولیکی مزمن است که با نارسایی انسولین مشخص می شود و منجر به مقاومت محیطی و نارسایی سلول های بتا در پانکراس می شود.
این اختلال منجر به هایپرگلایسمی، تغییر متابولیسم لیپیدها و نارسایی سلول های بتا می شود. ترشح انسولین توسط سلولهای بتا پانکراس برای هموستازی گلوکز بسیار مهم است و بازیابی هویت سلولهای بتا برای اصلاح بیماری دیابت، حیاتی است.
درباره ی این بازنگری
در این بازنگری، محققان برگشت پذیری نارسایی سلول های بتا را به عنوان یک رویکرد درمانی برای دیابت نوع 2 بررسی کردند.
تغییر در سرنوشت سلول های بتا در دیابت نوع 2
استرس متابولیک پایدار و مقاومت به انسولین عوامل مهمی در ایجاد هایپرانسولینمی هستند. در این شرایط، بافت‌های محیطی به دلیل تغییرات سیگنال‌های انسولین و تأثیرگذارها، کمتر به انسولین پاسخ می‌دهند.
این منجر به افزایش گلوکونئوژنز و کاهش سنتز گلیکوژن در کبد، کاهش جذب گلوکز توسط ماهیچه‌ها و سلولهای چربی و لیپوژنز بیش از حد می‌شود که در نتیجه ی آن سلولهای بتا از کار می‌افتند و توده سلولهای بتا از بین می رود.
مولکول‌های سیتوکین التهابی، مقاومت به انسولین را از طریق مکانیسم‌های متعددی افزایش می‌دهند، از جمله کاهش تعداد گیرنده‌های انسولین و کاهش فعالیت کاتالیزوری، افزایش گیرنده انسولین و فسفوریلاسیون سوبسترای گیرنده انسولین (IRS)، افزایش فعالیت تیروزین فسفاتاز، کاهش فعالیت فسفواینوزیتید ۳-کیناز(PI3K( و کاهش فعالیت پروتئین کیناز بی (Akt) و تغییر عملکرد ناقل گلوکز نوع 4(GLUT-4).
مقاومت به انسولین باعث کاهش سنتز گلیکوژن، افزایش تولید گلوکز و لیپوژنز بیش از حد در کبد می شود که همگی به توسعه کبد چرب و افزایش سطح اسیدهای چرب آزاد (FFA) در پلاسما و گونه های اکسیژن فعال (ROS) در سلول های بتا کمک می کنند.
عوامل استرس زای متابولیکی مانند دریافت کالری بیش از حد، کم تحرکی بدنی و چاقی باعث افزایش مقاومت به انسولین می شوند. سلول های بتا در پانکراس انسولین بیشتری تولید می کنند تا مقاومت به انسولین را جبران کنند و در نتیجه هایپرانسولینمی ایجاد می شود.
تحقیقات اخیر نشان می دهد که علت اصلی از دست دادن توده سلول های بتا در پاسخ به استرس متابولیک، تغییر در هویت سلول های بتا به دلیل تمایز زدایی یا تمایز ترانس به سلول های غیر بتای پیش ساز غدد درون ریز غیر عملکردی است که نوروژنین 3 و آلدهید دهیدروژناز 1A3(Aldh1a3)،را بیان می کنند.
این فرآیند شامل از دست دادن ویژگی های سلول بتای بالغ و تغییر سرنوشت آنها و تبدیل به سلول های جایگزین است که منجر به کاهش ظرفیت ترشح انسولین و اختلال در متابولیسم گلوکز می شود.
استرس متابولیکی باعث تشدید اختلال عملکرد میتوکندری، استرس اکسیداتیو، استرس شبکه آندوپلاسمی(ER)، فعال شدن پاسخ پروتئین آنفولد شده(UPR) و افزایش بیان ژن مرتبط با آدنوم تیروئید(THADA) می شود که منجر به کاهش جذب گلوکز توسط عضلات و سلولهای چربی می‌شود و به نارسایی سلولهای بتا و از دست دادن توده سلولهای بتا کمک می‌کند و منجر به هایپرگلایسمی می‌شود.
هایپرگلایسمی مزمن، باعث بیان بیش از حد IRE1α[1]می شود، که اسید ریبونوکلئیک پیام رسان پروانسولین (mRNA) را تجزیه می کند و سرعت گلیکولیز، چرخه اسید تری کربوکسیلیک (TCA) و اکسیداسیون پیرووات را افزایش می دهد، که به نارسایی سلول های بتا کمک می کند.
برگشت پذیری نارسایی سلولهای بتا در مدیریت دیابت نوع 2
توالی یابی RNA تک سلولی برای مطالعه ی مجموعه های سلولی جزایر پانکراس در میان بیماران دیابتی عادی و نوع 2، از جمله سلول های بتای غیر دیابتی، سلول های بتا یا آلفادر دیابت نوع 2 و سلول های آلفای غیر دیابتی ارزشمند است.
شناسایی کنترل کننده‌های اصلی همه سلول‌ها، از جمله اشکال تمایز زدایی شده ی سلولهای بتا، می‌تواند به شناسایی اهداف درمانی جدید منجر شود.
مهارکننده‌های شیمیایی کوچکی که تنظیم کننده‌های مهم تمایز زدایی سلولی بتا را هدف قرار می‌دهند، از جملهAldh1a3 و [2]BACH2، ممکن است روش‌های امیدوارکننده‌ای برای معکوس کردن هویت سلولهای بتا و درمان دیابت نوع 2، باشند.
روش های درمان نارسایی سلول های بتا به دو دسته: افزایش تعداد سلول ها و بهبود ترشح انسولین، تقسیم می شوند. تحریک رشد سلول های بتا و سرکوب آپوپتوز سلولی بتا از دیگر روش های پیشنهادی است، اگرچه هیچ دارویی برای دستیابی به این هدف در حال حاضر تایید نشده است.
مطالعات انسانی نشان داده است که پیروی مداوم از رژیم های غذایی کم کالری می تواند کنترل قند خون را بازیابی کند و سطوح گلایسمی را برای مدت طولانی حتی پس از شروع بیماری بهبود بخشد.
درمان با فلوریزین می تواند با بازگرداندن بیان اسید ریبونوکلئیک پیام رسان انسولین و نشانگرهای توسعه سلول های بتا از افزایش قند خون، جلوگیری کند.
یک مطالعه اخیر با استفاده از ردیابی نسل سلولهای بیان کننده ی Aldh1a3 نشان داد که سلولهای بتای تمایز زدایی شده ممکن است دوباره به حالت بالغ و عملکردی تبدیل شوند.همچنین در موش ها، ابلیشن دارویی و ژنتیکی Aldh1a3، با افزایش تولید انسولین و تکثیر سلول های بتا، عملکرد سلول های بتا را بهبود بخشیده است.
آزمایشات عملکردی تنظیم کننده ی تکرارهای کوتاه پالیندرومیک (CRISPR) در جزایر پانکراس انسانی نشان داده است که امضای رونویسی دیابت نوع 2 می‌تواند پس از مهار BACH2، معکوس شود.
در موش‌های دیابتی، درمان با مهارکننده‌های BACH، هایپرگلایسمی را کاهش داد و عملکرد سلولهای بتا را بازسازی کرد. از آنجایی که مهارکننده‌های BACH، قبلاً توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) برای درمان مولتیپل اسکلروزیس تایید شده اند، فرصتی فوری برای بررسی این مسیر در مطالعات انسانی وجود دارد.
نتیجه
بر اساس یافته‌های این بازنگری، نارسایی سلولهای بتا ناشی از استرس، عواملی مانند استرس ER و استرس اکسیداتیو، اختلال عملکرد میتوکندری و تغییر در هویت سلولهای بتا است.
برای پرداختن به این موضوع، تبدیل سلول های بتای تمایز زدایی شده به اشکال تمایز یافته، یک رویکرد درمانی امیدوارکننده است.
پیشرفت‌های فن‌آوری و تحلیلی می‌تواند عوامل خطر ژنومی خاص و زیرجمعیت‌های بیماری را آشکار کند و امکان درمان‌های فردی و مبتنی بر پزشکی دقیق را فراهم نماید.
منبع:
https://www.news-medical.net/news/20230803/Reversing-ceb2-cell-failure-A-promising-approach-for-type-2-diabetes-treatment.aspx